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    阿立哌唑口服溶液

    通過仿制藥一致性評價,注意缺陷多動癥障礙治療一線用藥,口服溶液劑型方便兒童服用,國家基藥、醫保目錄產品。適應癥:用于治療6歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙。

    關鍵詞:

    片劑、膠囊、顆粒劑、外用溶液、口服溶液、栓劑、軟膏劑

    產品描述

    阿立哌唑口服溶液說明書

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使警示語

    增加患有癡呆相關精神病老年患者的死亡率

    患有癡呆相關精神病的老年患者使用抗精神病藥物治療時死亡風險增加。本品未被批準用于治療癡呆相關的精神病。

    【藥品名稱】
    通用名稱:阿立哌唑口服溶液
    英文名稱:Aripiprazole Oral Solution
    漢語拼音:Alipaizuo Koufurongye
    【成份】
    活性成份:阿立哌唑
    化學名稱:7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮


    分子量:448.39
    輔料:乳酸、甘油、丙二醇、依地酸二鈉、氫氧化鈉、羥苯甲酯、羥苯丙酯、果糖、蔗糖、橙子香精
    【性狀】
    本品為無色至微黃色的澄清黏稠液體。

    【適應癥】
    用于13~17歲青少年和成人的精神分裂癥。

    【規格】
    150ml:150mg

    【用法用量】
    口服,每日一次,不受進食影響。
    成人

    本品的推薦起始劑量和目標劑量為10或15m//天,不受進食影響,臨床有效劑量范圍為10~25m1/天。用藥2周后,可根據個體的療效和耐受性情況,逐漸增加劑量,最大可增至25m。此后,可維持此劑量不變。

    維持治療:應對服用阿立哌唑的維持期療效進行定期評估,以決定是否繼續維持治療。

    青少年

    本品的推薦目標劑量為10ml/天。起始每日劑量為2ml,兩天后遞增至5ml,再過兩天后遞增至10ml的目標劑量。此后,以5ml的劑量幅度增加劑量,但每日最大劑量不超過25ml。
    用藥劑量在25mg及以內時,本品與阿立哌唑口服固體制劑可按1ml:1mg的關系進行換算;用藥劑量大于25mg時,本品25ml相當于30mg阿立哌唑口服固體制劑(詳見【藥代動力學】)。

    從服用其他抗精神病藥改用本品時

    尚未系統收集精神分裂癥患者從其他抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其他抗精神病藥聯合用藥情況的數據。雖然某些患者可能可以接受立即停用以前的抗精神病藥物,但逐漸停藥可能更恰當。在任何情況下都應盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時間。
    劑量調整
    已知CYP2D6低代謝和正在合并服用CYP3A4抑制劑或CYP2D6抑制劑或強效CYP3A4誘導劑的患者建議調整劑量(見表1)。當合并使用的藥物從合并治療中撤出,阿立哌唑的劑量應該調整到原來的水平。當同時給藥的CYP3A4誘導劑停用時,阿立哌唑的劑量應在1~2周內降至原劑量。同時服用強效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制劑(例如,1種強效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑或中效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑)初期,阿立哌唑劑量應減至常用量的1/4,然后將劑量調整至可獲得良好臨床療效。
    表1 已知CYP2D6低代謝和正在伴隨服用CYP2D6抑制劑、CYP3A4抑制劑和/或CYP3A4誘導劑的患者的劑量調整

     

    【不良反應】
    1、基于臨床試驗的安全性數據成人
    在13543例成人患者參加的多劑量臨床試驗中評價了阿立哌唑的安全性;其中口服阿立哌唑暴露量約為7619個病例年??傆?390例口服阿立哌唑至少治療了180天,1933例至少治療了1年。
    與精神分裂癥患者使用阿立哌唑相關的唯一常見不良反應(發生率為5%或以上,且阿立哌唑組的發生率至少是安慰劑的兩倍)是靜坐不能(阿立哌唑組為8%;安慰劑為4%)。
    表2列出急性治療期間(精神分裂癥最長6周,雙相障礙躁狂發作最長3周)出現的不良反應發生率,僅包括在阿立哌唑(劑量>2mg/天)治療患者中發生率>2%或高于安慰劑的不良反應。

     

    對人群亞組的檢查沒有發現任何明確的證據表明,不同年齡、性別或種族的不良反應發生率存在差異。

    基于一個3周的安慰劑對照雙相躁狂試驗結果,口服阿立哌唑劑量為15或30mg/天。與阿立哌唑用于雙相障礙躁狂發作患者相關的、常見的不良反應(發生率>5%,阿立哌唑組的發生率至少是安慰劑組的2倍)見表3。

     

    兒科患者(13~17歲)

    以下結果是基于一項6周、安慰劑對照試驗,口服阿立哌唑的劑量在2~30mg/天范圍內。停藥相關的不良反應
    阿立哌唑治療與安慰劑治療兒科患者(13~17歲)由于不良反應而停藥的發生率分別是5%和2%。常見觀察到的不良反應
    青少年精神分裂癥患者使用阿立哌唑的常見觀察到的不良反應(發生率>5%且至少是安慰劑治療發生率的2倍)是錐體外系疾病、睡和震顫。表4列舉了在急性治療期(精神分裂癥最長6周,雙相躁狂最長4周,自閉癥最長8周,Tourette綜合征最長10周)發生的不良反應的合并發生率,四舍五入到最接近的百分比,只包括阿立哌唑治療(劑量>2mg/天)患者發生率>2%且阿立哌唑治療患者發生率高于安慰劑治療的不良反應。

     

    與停藥相關的不良反應:
    精神分裂癥兒科患者(13~17歲)常見不良反應(發生率>5%且阿立哌唑發生率至少是安慰劑的2倍)是:錐體外系疾病、睡、震顫。

    與劑量相關的不良反應

    在4個以精神分裂癥成人患者為對象,口服阿立哌唑不同固定劑量(2、5、10、15、20和30mg/天)的安慰劑對照臨床試驗中,評價了治療時出現的不良反應發生率的劑量-效應關系。分層分析表明,唯一可能具有劑量-效應關系并且只有在30mg時最明顯的不良反應是睡(包括鎮靜)(安慰劑:7.1%;10mg:8.5%;15mg:8.7%;20mg:7.5%;30mg:12.6%)。
    在精神分裂癥兒科患者(13~17歲)的研究中,3個常見不良反應可能有劑量-效應關系:錐體外系疾病(安慰劑發生率:5.0%;10mg:13.0%;30mg:21.6%);睡(安慰劑發生率:6.0%;10mg:11.0%;30mg21.6%);震顫(安慰劑發生率:2.0%;10mg:2.0%; 30mg:11.8%)。

    錐體外系綜合征

    在成人精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中,阿立哌唑組與安慰劑組患者報告錐體外系綜合征(EPS)(除了靜坐不能相關事件)的發生率分別為13%和12%;而靜坐不能相關不良事件兩組發生率分別為8%和4%。在兒科精神分裂癥(13~17歲)的短期安慰劑對照試驗中,阿立唑治療組與安慰劑組患者報告錐體外系綜合征(EPS)(除了靜坐不能相關事件)的發生率分別為25%和7%;而靜坐不能相關不良事件兩組發生率分別為9%和6%。
    試驗依據辛普森-安格斯(Simpson Angus)評價定量表(評價EPS)巴恩斯(Barnes)靜坐不能量表(評價靜坐不能)和不隨意運動評價量表(評價運動障礙)客觀采集數據。在成人精神分裂癥試驗中,除巴恩斯靜坐不能評分(阿立哌唑:0.08,安慰劑:-0.05)外,兩組間評分沒有差異。在兒科精神分裂癥(13~17歲)試驗中,客觀采集的數據表明除辛普森-安格斯(Simpson Angus)評價量表分數外(阿立,0.24;安慰劑,-0.29),阿立哌唑治療組和安慰劑組間評分沒有差異。同樣,在精神分裂癥長期(26周)安慰劑對照試驗中以上評分兩組間無差異。

    肌張力障礙
    在治療初幾天內,易感患者中可能發生以持續肌肉異常收縮為主要表現的肌張力障礙。表現為頸部肌肉痙攣、有時進一步導致喉部發緊、吞咽困難、呼吸運動障礙和/或吐舌。這些表現在低劑量時即可出現,但通常多發生在高劑量下,且癥狀較嚴重。在男性和年輕患者中急性肌張力障礙發生的風險增加。
    在臨床試驗中觀察到的其他結果
    在長期,雙盲,安慰劑對照試驗中的不良反應

    在一項以精神分裂癥患者為對象、比較阿立哌唑和安慰劑的為期26周雙盲臨床試驗中報告的不良反應與短期安慰劑對照臨床試驗中報告的不良反應基本一致,除震顫的發生率更高外[阿立哌唑8%(12/153),安慰劑2%(3/153)],大部分震顫病例的嚴重程度為輕度(8/12輕度,4/12中度),發生在治療早期(9/12≤49天),并且持續時間有限(7/12≤10天),很少導致阿立哌唑停藥(<1%)。另外,在長期(52周)陽性藥物
    對照研究中,阿立哌唑組震顫的發生率為5%(40/859)。在長期雙相障礙躁狂發作研究中,可以觀察到相似的情況。2、在阿立哌唑上市前評價期間觀察到的其他不良反應以下列表不包括下列不良反應:1)前文表格或說明書的其他部分已經列出的不良反應:2)與藥物之間因果關系較遠的不良反應;3)非常普遍,因而沒有信息價值的不良反應:4)被認為沒有顯著臨床意義的不良反應;5)發生率低于安慰劑組受試者的不良反應。反應根據以下定義按身體系統分類:常見不良反應發生率>1/100;偶見不良反應發生率1/100~1/1000;罕見不良反應發生率≤1/1000:

    成人--口服
    血液和淋巴系統疾病
    罕見一血小板減少癥
    心臟疾病:
    偶見一心動過緩、心悸;
    罕見一心房撲動、心肺驟停、房室傳導阻滯、房顫、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死、心肺衰竭;

    眼部疾病:偶見一畏光罕見一復視

    胃腸疾病:偶見一胃食管返流;
    一般病情與用藥部位的表現:

    常見一無力;
    偶見--外周水腫,胸痛
    罕見--面部水腫;
    肝膽疾病:
    罕見一肝炎、黃疸;
    免疫系統疾病:
    罕見一超敏反應;
    創傷、中毒和操作并發癥:
    偶見一跌倒;
    罕見--中暑;
    醫學檢查:
    常見一體重減輕 ;
    偶見一肝酶升高,血糖升高,血乳酸脫氫酶升高,y-谷氨酰轉移酶升

    罕見一血催乳素升高,血尿素升高,血肌酐水平升高,血膽紅素升高,心電圖QT間期延長,糖化血紅蛋白升高;

    代謝及營養障礙:
    常見-厭食:
    罕見一低血鉀,低鈉血癥,低血糖

    肌肉骨骼和結締組織疾病:
    偶見一肌肉無力,肌肉緊張;
    罕見一橫紋肌溶解,活動能力下降;
    神經系統疾病:
    偶見一帕金森癥,記憶障礙,齒輪樣強直,運動功能減退,動作遲緩;
    罕見一運動不能,肌陣攣,協調異常,言語障礙,癲病大發作;<1/10000患者一舞蹈手足徐動癥;精神疾病:
    偶見一攻擊性,性欲減退,妄;
    罕見一性欲增加,性快感缺失,抽,殺人意念,緊張癥,睡行癥
    腎和泌尿系統疾病:
    罕見一尿豬留,遺尿;
    生殖系統和乳房疾病:
    偶見一勃起功能障礙;
    罕見一男子乳房發育癥,月經不規則,閉經,乳房疼痛,陰莖持續勃起
    呼吸道,胸腔和縱隔疾病:偶見一鼻塞,呼吸困難;
    皮膚和皮下組織疾病:
    偶見一皮疹,多汗,皮膚瘙癢,光敏反應,脫發;
    罕見--蕁麻疹;
    血管疾病:
    偶見一低血壓,高血壓,
    兒科患者--口服

    1686名兒科患者(6~18歲)的匯總數據庫中觀察到的大多數不良事件在成人中也現察到。以下列出兒科患者中觀察到的其他不良反應。眼疾病:
    偶見--動眼神經危象
    胃腸疾病:
    偶見--舌干,舌痙攣
    檢查:
    常見--血胰島素增加
    神經系統疾病:
    偶見--夢囈
    腎和泌尿系統疾病:
    常見--遺尿
    皮膚和皮下組織疾病:
    偶見--多毛癥
    3、在阿立哌唑上市后評價期間觀察到的其他不良反應

    以下不良反應在阿立哌唑批準后的使用中已經得到證實。由于這些反應是來自數量不確定人群的自發報告,所以不是總能建立不良反應與藥物暴露之間的因果關系:發生的變態反應(例如過敏反應、血管性水腫、喉攣、瘙癢/尊麻疹或口咽痙攣)、病理性賭博、打、血波動、動眼神經危象以及伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀(DRESS)的藥物反應。

    【禁忌】
    已知對本品過敏的患者禁用。
    【注意事項】
    1、增加患有癡呆相關精神病老年患者的死亡率死亡率增加患有癡呆相關精神疾病的老年患者用抗精神病藥物死亡的風險增加。本品(阿立哌唑)未批準用于癡呆相關精神疾病患者的治療。

    針對伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經驗:

    在3個為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者(n=938,平均年齡:82.4歲;年齡范圍:56~99歲)的安慰劑對照試驗中,治療中出現的發生率>3%以及阿立哌唑組發生率至少是安慰劑組發生率兩倍的不良事件包括昏睡(安慰劑2%,阿立哌唑5%)、睡(安慰劑3%,阿立哌唑8%)和尿失禁(安慰劑1%,阿立唑5%)、多涎(安慰劑0%,阿立哌唑4%)、頭暈(安慰劑1%,阿立哌唑4%)。
    阿立哌唑在癡呆相關精神病患者治療中的安全性和有效性尚未確立。如果醫師選擇用阿立哌唑治療這些患者應特別慎重,尤其是那些出現吞咽困
    難或過度嗜睡的患者,可能會導致意外損傷或誤吸。

    2、腦血管不良事件,包括腦巫中

    在癡呆相關精神病的安慰劑對照臨床試驗中(2個非固定劑量和1個固定劑量),阿立哌唑治療老年患者(平均年齡:84歲;年齡范圍:78~88歲)的腦血管不良事件(如腦卒中、短暫性缺血發作),包括死亡的發生率升高。固定劑量的試驗結果顯示,腦血管不良事件與藥物之間存在劑量一反應關系并具有統計學意義。阿立哌唑不能用于治療癡呆相關的精神
    病患者。

    3、神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)

    神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)是與服用抗精神病藥有關(包括阿立哌唑)的一種潛在致命性的癥候群。據阿立哌唑上市前全球臨床數據庫顯示,NMS發生罕見。NMS臨床表現為高熱、肌強直、精神狀態改變和自主神經不穩定跡象(脈搏或血壓不規律波動、心動過速、出汗和心律失常)。其他癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
    NMS的診斷十分復雜。重要的是排除以下臨床表現,即同時伴有嚴重的內科疾病(如肺炎、全身感染)和未經治療或治療不當的錐體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時另一個重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發熱和原發性中樞神經系統疾病。
    NMS的處理:1)立即停止服用抗精神病藥和其他當前非必需的治療藥物;2)加強對癥治療和醫學監測;3)對伴隨的嚴重醫學問題(有可行的具體療法)進行治療。對于無并發癥的NMS,目前沒有公認的特定藥物治療方案。
    如果患者在NMS恢復后仍需要抗精神病藥治療,應慎重考慮藥物療法再次引發NMS的可能性。已有NMS復發的報道,因此,應加強密切監測。


    4、遲發性運動障礙

    在抗精神病藥治療的患者中,可能會發生不可逆的無意識性運動障礙綜合征。這一綜合征在老年患者(尤其是老年女性患者)中的發生率最高但在抗精神病治療初期僅依據流行病學無法預測哪些患者會發生該綜合征。尚不清楚抗精神病藥引起遲發性運動障礙的可能性是否存在差異。隨著患者治療時間的延長和使用抗精神病藥物的總累計劑量增加,發生遲發性運動障礙的風險和出現不可逆的可能性增加。但是,該綜合征在相對短期低劑量治療后也有可能發生,但不太常見。
    如果在停止抗精神病治療后,遲發性運動障礙會部分或完全緩解。然而,抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀,從而可能掩蓋病程的發展。癥狀抑制對綜合征的長期影響還不清楚?;谏鲜隹紤],使用阿立哌唑時應采用一種使遲發性運動障礙的發生降低到最小的方式。對于罹患慢性疾病的患者,進行長期抗精神病治療應有所保留,這些患者包括:(1)已知用抗精神病藥治療有效;(2)不能獲得或不合適使用等效、但潛在傷害更小的治療。長期治療應尋求能達到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時間,并定期重新評估連續治療的必要性。
    若接受阿立哌唑治療的患者出現遲發性運動障礙的體征和癥狀,應考慮停藥。這些癥狀可能暫時惡化甚至可以在治療停藥后出現。某些患者雖然出現了此綜合征,但仍需要用阿立哌唑進行治療。


    5、代謝變化
    高血糖/糖尿病
    據報道,非典型抗精神病藥治療的患者出現嚴重的高血糖并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。已有關于阿立哌唑引發高血糖癥的報道。流行病學研究提示,使用非典型抗精神病藥治療的患者出現高血糖相關不良反應的風險增加。對于開始非典型抗精神病藥治療時有糖尿病明確診斷的患者,應定期監測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應在治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應監測高血糖癥狀,包括多飲、多尿、多食和無力。在某些患者停止非典型抗精神病藥治療時高血糖就會自行消失;但是某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續進行降糖治療。

    成人
    13個安慰劑對照、單藥治療、成人的(主要患者有精神分裂癥或雙相情感障礙)臨床試驗分析發現,阿立哌唑治療者空腹血糖平均變化(+4.4mg/dL;暴露中位天數為25天:N=1057)與安慰劑治療者(+2.5mg/dL;暴露中位天數為22天;N=799)沒有明顯差異。表5為空腹血糖基線為正常和臨界的阿立哌唑治療者治療時出現較高空腹血糖水平(暴露中位數為25天)相較安慰劑組(暴露中位為22天)的患者比例。

    兒科患者和青少年

    在2項青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)的安慰劑對照試驗分析中,阿立治療患者空腹血糖平均變化(+4.8mg/dL;暴露天數中位數為43天;N=259)相較安慰劑治療患者(+1.7mg/dL;暴露天數中位數為42天;N=123)沒有顯著差異。在2項與孤獨障礙相關的易激惹患者(6~17歲)的安慰劑對照試驗的分析中,暴露天數中位數為56天,阿立哌唑治療患者的空腹血糖平均變化(-0.2mg/dL;N=83)相較安慰劑治療患者(-0.6mg/dL;N=33)沒有顯著差異。
    在2項Tourette綜合征兒科和青少年患者(6~18歲)的安慰劑對照試驗的分析中,暴露天數中位數為57天,阿立哌唑治療患者的空腹血糖平均變化(0.79mg/dL; N=90)相較安慰劑治療患者(-1.66mg/dL; N=58)沒有顯
    著差異。表6表示的是空腹血糖水平變化的患者的比例,匯集青少年精神分裂癥和兒科雙相障礙患者(暴露天數中位數為42~43天),2項與孤獨障礙相關的易激惹的兒科患者(6~17歲)的安慰劑對照試驗(暴露天數中位數為56天),2項Tourette綜合征患者(6~18歲)的安慰劑對照試驗(暴露天數中位數為57)。

    在匯總青少年精神分裂癥和兒科雙相障礙試驗的12周期間,阿立哌唑治療的患者空腹血糖的平均變化相較安慰劑治療患者沒有顯著差異[分別是+2.4mg/dL(n=81)和+0.1mg/dL(n=15)]。
    血脂異常
    使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中已可見非期望的血脂改變對于空腹/非空腹總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL從基線改變為有臨床意義水平的患者比例,阿立哌唑組和安慰劑組間沒有顯著差異。
    成人

    表7為匯總阿立哌唑單藥治療安慰劑對照臨床試驗中,總膽固醇(匯總17個臨床試驗;暴露天數中位數為21~25天)、空腹甘油三酯(匯總8個臨床試驗;暴露天數中位數為42天)、空腹LDL膽固醇(匯總8個臨床試驗;暴露天數中位數為39~45天,排除空腹LDL基線正常的安慰劑對照患者,其治療暴露中位數時間為24天)、HDL膽固醇(匯總9個臨床試驗;暴露天數中位數為40~42天)有改變的成人患者比例。
    表 7 安慰劑對照、單藥治療、成人臨床試驗中血脂參數的改變

    在成人單藥治療臨床試驗中,在12周和24周的總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變為較高水平的患者比較,阿立哌組治療組和安慰劑組相似。
    兒科患者和青少年表8表示的是青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)總膽固醇和HDL膽固醇(匯總2個安慰劑對照試驗;暴露天數中位數為42~43天)和空腹甘油三酯(匯總2個安慰劑對照試驗;暴露天數中位數為42~44天)改變的患者比例。

    在青少年精神分裂癥和兒科雙相情感障礙患者單藥治療臨床試驗中,在12周和24周的總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變為較高水平的患者比例的比較,阿立哌唑治療組和安慰劑組相似:在12周,總膽固醇(空腹/非空腹)0/57(0%)vs.0/15(0%);空腹甘油三酯,2/72(2.8%)vs.1/14(7.1%);在24周,總膽固醇(空腹/非空腹)0/36(0%)vs.0/12(0%);空腹甘油三酯,1/47(2.1%)vs.1/10(10.0%)。
    表9為2項兒科(6~17歲)與孤獨障礙相關的易激惹患者的安慰劑對照臨床試驗中總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(暴露天數中位數為56天)、和HDL膽固醇(暴露天數中位數為55~56天)改變的患者比例。

     

    表10為2項兒科(6~18歲)Tourette綜合征患者的安慰劑對照臨床試驗中總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(暴露天數中位數為57天)、和HDL膽固醇(暴露天數中位數為57天)改變的患者比例。

    體重增加

    已有關于使用非典型抗精神病藥而導致體重增加的報道。推薦對接受非典型抗精神病藥治療的患者進行體重的臨床監測。

    成人
    在抗抑郁藥物治療基礎上附加阿立哌唑治療的臨床試驗中,患者首先服用抗抑郁藥物治療8周,隨后在抗抑郁藥物治療基礎上附加阿立哌唑或安慰劑治療6周。服用阿立哌唑附加治療的患者體重的平均改變為+1.7kg(N=347),而安慰劑附加治療組的患者為+0.4kg(N=330)。表11顯示各適應癥中成人患者體重增加>7%基線體重的百分比。

     

    兒科和青少年患者

    在2項青少年精神分裂患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)的安慰劑對照試驗(暴露天數中位數為42~43天)的分析中,阿立哌唑治療的患者體重平均變化是+1.6kg(N=381),相較安慰劑治療患者是+0.3kg(N=187)。在24周期間,阿立哌唑治療患者體重從基線的平均變化是+5.8kg(n=62),相較安慰劑組是+1.4kg(n=13)。在2項自閉癥相關易激惹患者(6~17歲)的短期,安慰劑對照試驗(暴露天數中位數為56天)中,阿立哌唑治療患者體重的平均變化是+1.6kg(n=209),相較安慰劑治療是+0.4kg(n=98)。在2項Tourette綜合征患者(6~18歲)的短期,安慰劑對照試驗(暴露天數中位數為57天)中,阿立哌唑治療患者體重的平均變化是+1.5kg(n=105),相較安慰劑治療是+0.4kg(n=66)。表12顯示的是兒科和青少年患者體重增加>7%體重的百分比。

     

    來自2項安慰劑對照試驗中的青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相障礙患者(10~17歲)入組1項開放試驗,73.2%患者(238/325)完成26周阿立哌唑治療。26周后,32.8%患者體重增加>7%的體重,正常增長不調整。為了調整為正常增長,推導出z-得分(用標準差來衡量[SD])其兒科和青少年患者正常增長的標準化通過年齡和性別匹配人群標準比較。z-得分改變<0.5SD認為沒有臨床意義。26周后,z-得分平均變化是0.09SD.
    來自2項短期,安慰劑對照試驗中的與孤獨障礙相關的易激惹患者(6~17歲)以及新患者入組1項開放試驗,60.3%患者(199/330)完成1年阿立哌唑治療。接受>9個月治療患者的體重z-得分平均變化是0.26SDs.
    當治療兒科患者任何適應癥時,應該監測體重增加并對預期正常生長進行評估。
    6、病理性賭博和其他沖動控制障礙
    上市后報告顯示患者在服用阿立哌唑時可能會發生沖動增加,尤其是賭博,以及不能控制這些沖動。其他較少出現的強迫性沖動包括:性沖動增加、強迫性消費、暴飲暴食或強迫性進食以及其他沖動或強迫行為。由于患者可能不會認為這些行為異常,因此處方醫師要特別詢問患者或其照料者有關新出現的或增加的賭博沖動、性沖動、強迫性消費、暴飲暴食或強迫性進食以及其他沖動行為。應該指出,沖動控制癥狀可能與潛在的疾病有關。有些病例,并不是所有病例,在降低用藥劑量或停止用藥后,沖動行為就沒有了。如果認識不到,強迫行為對病人或其他人可能導致傷害。如果患者服用阿立哌唑時出現這些沖動,應考慮降低劑量或停藥。
    7、體位性低

    血壓阿立哌唑具有α,-腎上腺素能受體的拮抗作用,可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療成人精神分裂癥(n=2467)的短期安慰劑對照試驗中,與體位性低血壓相關事件的發生率包括:體位性低血壓(安慰劑0.3%,阿立哌唑1%)、體位性頭暈(安慰劑0.3%,阿立哌唑0.5%)和暈厥(安慰劑0.4%,阿立哌唑0.5%)。
    血壓有顯著體位性改變(定義為:站立后相較平臥時,收縮壓下降>20mmHg,同時心率增加>25次)的發生率與口服安慰劑組相比,沒有出現有意義的差異(阿立哌唑4%,安慰劑2%)。

    阿立哌唑應慎用于存在以下情況的患者:已知患有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導異常病史)、患有腦血管疾病或可導致患者出現低血壓的情況(脫水、血容量降低和使用抗高血壓藥物治療)
    8、跌倒

    包括阿立哌唑在內的抗精神病藥物,可能會導致嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺功能不穩定,這些事件可能會導致跌倒,繼而導致骨折或其他跌倒相關的損傷。對于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者在開始其抗精神病治療時應進行完整的跌倒風險評估,如果患者正在接受長
    期抗精神病治療需要重復進行評估。

    9、白細胞減少,中性粒細胞減少,粒細胞缺乏

    在臨床試驗和/或上市后經驗中,包括阿立哌唑在內的抗精神病藥物暫時相關的白細胞減少/中性粒細胞減少事件已有報道。粒細胞缺乏也有報道
    對于白細胞減少/中性粒細胞減少的可能風險因素包括已有較低的白細胞計數(WBC)/中性粒細胞絕對值(ANC)及藥物引起白細胞減少/中性粒細胞減少病史,此類患者應該在治療的前幾個月頻繁的監測其全細胞計數(CBC),同時在沒有其他誘發因素情況下,一旦出現有臨床意義的WBC下
    降,考慮停用阿立哌唑。有臨床意義的中性粒細胞減少的患者應該認真監測發燒或其他感染的癥狀或體征,如果出現這些癥狀或體征應迅速進行治療。有嚴重中性粒細胞減少的患者(絕對中性粒細胞數<1000/mm)應停用阿立哌唑直至WBC恢復。
    10、癲癇/驚厥
    在短期、安慰劑對照臨床試驗中,排除有癲癇史的患者,口服阿立哌唑有0.1%(3/2467)成人患者發生癲癇/驚厥。
    與其他抗精神病藥一樣,阿立哌唑應慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如:阿爾茨海默病性癡呆)的患者。癲癇值較低的情況在≥65歲人群較常見。
    11、潛在的認知和運動損害

    與其他抗精神病藥一樣,阿立哌唑也可能會影響判斷、思考或運動技能。例如在短期、安慰劑對照試驗中,嗜睡(包括鎮靜)有如下報道(阿立哌唑發生率,安慰劑發生率):使用阿立哌唑治療的成人患者中(n=2467)(11%6%),在6~17歲的兒科患者中(n=611)(24%,6%),0.3%(8/2467)成人患者、3%(15/611)兒科惠者(6~17歲)因嗜睡(包括鎮靜)而停藥,但注射阿立哌唑的成人患者未停藥。
    盡管這些事件的發生率增加與安慰劑相比相對較低,但對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應予提醒,除非有理由確定服用阿立哌唑不會對產生盡管這些事件的發生率增加與安慰劑相比相對較低,但對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應予提醒,除非有理由確定服用阿立哌唑不會對產生不利影響。
    12、體溫調節
    抗精神病藥物可破壞機體降低核心體溫的能力。對有可能升高體溫情況的(如劇烈運動、過熱、同時服用抗膽堿能活性藥物或脫水)患者開具阿立哌唑處方時,建議進行適當護理。
    13、自殺
    自殺傾向是精神疾病、雙相情感障礙、嚴重抑郁障礙固有的特征,因而藥物治療時應密切監測高?;颊摺0⒘⑦哌蜷_處方時應予以治療劑量的最小量,以減少過量的風險。
    14、吞咽困難
    食道運動功能障礙和誤吸與使用包括阿立哌唑在內的抗精神病藥物有關。吸入性肺炎是老年患者,尤其是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發病和死亡的常見原因。對于有吸入性肺炎危險的患者,應慎用阿立哌唑和其他抗精神病藥。
    【孕婦及哺乳期婦女用藥】
    尚未在懷孕婦女中進行適當的并且控制良好的研究。尚不清楚懷孕婦女服用阿立哌唑是否會引起胎兒損害或影響生殖能力。對于孕婦,只有當對胎兒的潛在利益高于潛在危險時,才可以使用本品。應告知患者在服用阿立哌唑時發現懷孕或打算懷孕應通知醫生。在妊娠晚期暴露于抗精神病藥物(包括阿立哌唑)的新生兒會在出生后出現錐體外系和/或戒斷癥狀的風險。在新生兒中已報道的不良反應有:激動、肌張力增高、肌張力下降、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養障礙。這些并發癥嚴重程度不一;有些新生兒無特殊治療情況下幾小時或幾天恢復;其他的新生兒需要延長住院治療。阿立哌唑對孕婦陣痛和分娩的影響尚不清楚。
    阿立哌唑可分泌進入哺乳期婦女乳汁中。事先考慮本品對哺乳婦女的重要性,再決定是停止哺乳還是停止服用藥物。

    【兒童用藥】
    在一項有202例年齡為13~17歲的兒科患者參與的為期6周的安慰劑對照臨床試驗中已經確定了阿立哌唑在精神分裂癥兒科患者中的安全性和有效性。雖然還沒有系統地評價阿立哌唑在兒科患者的維持治療中的有效性,但是可以通過比較阿立哌唑在成人患者和兒科患者中的藥代動力學參數,將成人患者的數據外推繼而確定阿立哌唑在兒科患者的維持治療中的有效性。
    【老年用藥】

    由于在上市前治療精神分裂癥和雙相障礙躁狂發作的安慰劑對照試驗中未錄入足夠數量年齡>65歲的患者,難以確定老年患者對治療反應與年輕患者一致。老年患者不需調整劑量。
    阿立哌唑在癡呆相關精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。本品未批準用于癡呆相關的精神病的治療。

     

    2、與阿立哌唑的相互作用無重要臨床意義的藥物

    基于藥代動力學研究,阿立哌唑與法莫替丁、丙戊酸、鋰鹽、勞拉西泮同時服用,不需要調整劑量。
    此外,CYP2D6(如右美沙芬、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛)CYP2C9(如華法林),CYP2C19(如奧美拉、華法林、艾司西酞普蘭),或CYP3A4(如右美沙芬)與阿立哌唑同時服用時,劑量無需調整,此外,丙戊酸鈉、鋰、拉莫三嗪、勞拉西泮或舍曲林與阿立哌唑同時服用劑量無需調整。
    【藥物過量】
    使用MedDRA術語對不良事件分類,
    1、臨床經驗
    目前,在全球范圍內報道了在臨床試驗和上市后故意或意外口股阿立哌唑過量的不良反應,包括單獨使用阿立哌唑過量和與其他藥物合并用藥時過量。單獨服用阿立哌唑沒有死亡報告。發生阿立哌唑最大急性攝入量為1260mg(每日推薦最大劑量的42倍)的患者完全恢復。攝入阿立哌唑過
    量(口服攝入量達195 mg)的兒童(年齡≤12歲)也有報道,但無死亡。過量口服阿立哌唑(單獨用藥或聯合用藥)報告的常見(至少占5%)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫。在21例阿立哌唑過量患者(單獨用藥或聯合用藥)中觀察到的其他臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉移酶升高、心房顫動、心動過緩、昏迷、意識模糊狀態、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低血鉀癥、低血壓、昏睡、意識喪失、QRS復合波群持續時間延長、QT間期延長、吸入性肺炎、呼吸驟停、癲癇持續狀態和心動過速。
    2、過量處理

    目前沒有特異性方法可以解救阿立哌唑過量。一旦發生過量,應檢查心電圖;如果出現QT間期延長,應進行嚴密心臟監測。同時,應采用支持療法,保持呼吸道通暢、吸氧和通風,對癥治療。應持續密切監測,直到患者康復。
    活性炭:如果發生阿立哌唑過量,早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時,服用
    50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和C降低50%。血液透析:盡管沒有關于血液透析處理阿立哌唑過量的任何信息,但因阿立哌唑的血漿蛋白結合率高,所以血液透析可能對過量處理沒有明顯效果
    【藥理毒理】

    藥理作用

    阿立哌唑與D,、D、5-HT、5-HT,,受體具有高親和力,與D、5-HT.、5-HT,、α、H,受體以及5-HT再攝取位點具有中度親和力。阿立哌唑是D,受體和5-HT,A受體的部分激動劑,也是5-HT,受體的拮抗劑。與其他具有抗精神分裂癥的藥物一樣,阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是通過D,和5-HT.,受體的部分激動作用及5-HT受體的拮抗作用的介導而產生。與其他受體的作用可能產生阿立哌唑某些其他臨床效應,如對q,受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現象。
    毒理研究

    遺傳毒性
    在CHL細胞體外染色體畸變試驗中,在有或無代謝活化時阿立哌唑及其代謝物(2,3-DCPP)致染色體斷裂,代謝物2,3-DCPP在無代謝活化時使數目畸變增加。小鼠體內微核試驗結果為陽性,但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠程序外DNA合成試驗中結果為陰性。

    生殖毒性

    雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天經口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m?計,分別相當于人最大推薦劑量(MRHD)的0.6、2、6倍],所有劑量組均觀察到動情周期素亂及黃體增加,但未見對生育力的損害;6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加,20mg/kg組胎仔體重降低。性大鼠交配前第9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天(以mg/m?計,分別相當于MRHD的6、13、19倍),60mg/kg劑量時發現精子生成障礙,40和60mg/kg劑量時觀察到前列腺萎縮,但未見對生育力的損害。
    動物試驗中阿立哌唑顯示有發育毒性,包括在大鼠和家免中可能具有致畸作用。
    妊娠大鼠在器官發生期經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以以mg/m”計,分別相當于MRHD的1、3、10倍),30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長、胎仔發育輕微延遲(胎仔體重降低)、睪丸未降發生率增加10和30mg/kg劑量組骨骼骨化延遲;對胚胎-胎仔或幼仔存活未見影響;10和30mg/kg劑量組娩出的子代體重降低,30mg/kg劑量組肝側結節及隔疝發生率增加(其他劑量組未進行檢查):10和30mg/kg劑量組子代陰道開口延遲,30mg/kg劑量組子代生殖功能受損(生育率、黃體數、著床和活胎數降低,著床后丟失增加,可能是對雌性子代的影響所致);30mg/kg劑量組可見母體毒性,但沒有證據顯示阿立哌唑對發育的影響繼發于母體毒性。妊娠大鼠在器官發生期靜脈注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天,高劑量時觀察到胎仔體重減輕和骨骼骨化延遲,并出現了母體毒性。妊娠兔在器官發生期經口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天(以AUC計分別相當于MRHD的2、3、11倍:以mg/m”計分別相當于MRHD的6、19、65倍),100mg/kg劑量組母體攝食量降低、流產率增加、胎仔死亡率增加,30和100mg/kg劑量組胎仔體重降低、骨骼異常(胸骨節融合)發生率增加,妊娠免在器官發生期靜脈注射阿立哌唑3、10、30mg/kg/天,最高劑量時產生了顯著的母體毒性,胎仔體重降低,胎仔異常增加(主要是骨骼),以及胎仔骨路骨化延遲增加,對胎仔的無影響劑量為10mg/kg(以AUC計相當于MRHD的5倍,以mg/m”計相當于MRHD的6倍)
    大鼠于圍產期(從妊娠第17天至產后第21天)經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m計,分別相當于MRHD的1、3、10倍)30mg/kg劑量組觀察到輕度的母體毒性和妊娠期輕度延長,死產增多,幼仔體重降低(持續至成年)和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至產后第20天靜脈注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天,8和20mg/kg/天劑量組死產率增加,8和20mg/kg/天劑量組出生后早期胎仔體重和存活率降低,這些反應出現于無母體毒性時,未見對子代出生后行為和生殖功能的影響。

    致癌性
    在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進行了終生致癌性試驗。摻食法給予阿立哌唑2年,ICR小鼠給藥劑量為1、3、10、30mg/kg/天,F344大鼠給藥劑量為1、3、10mg/kg/天,SD大鼠給藥劑量為10、20、40、60mg/kg/天。另外,SD大鼠經口給予阿立哌唑2年,劑量為10、20、40、60mg/kg/天(按mg/m計,相當于MRHD的3至19倍)。在雄性小鼠和大鼠中,未見腫瘤生成。在雌性小鼠中,3~30mg/kg劑量組(以AUC計為MRHD的0.1~0.9倍:以mg/m?計為MRHD的0.5~5倍)垂體腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的發生率增加。在雌性大鼠中,摻食法劑量為10mg/kg/天(以AUC為MRHD的0.1倍,以mg/m計為MRHD的3倍)時,乳腺纖維腺瘤的發生率增加,在給口給藥劑量為60mg/kg/天(以AUC為MRHD的14倍,以mg/m”計為MRHD的19倍)時,腎上腺皮質癌及合并腎上腺皮質腺瘤/癌的發生率增加。
    長期給予其他抗精神分裂癥藥物后,發現嚙齒類動物的垂體和乳腺的增生性改變,并認為是催乳素介導的。在阿立哌唑致癌性試驗中,沒有測定血清催乳素水平。但是,摻食法重復給藥13周試驗中,在與乳和垂體腫瘤相關的給藥劑量時觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。摻食法重復給藥4周和13周試驗中,在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥劑量時,雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導的嚙齒類動物內分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
    幼齡動物毒性
    幼齡大鼠從離乳(21日齡)開始至發育成熟(80日齡)經口給予阿立哌唑10、20、40mg/kg/天,阿立哌唑引起了死亡、中樞神經系統癥狀、記憶和學習能力受損、性成熟延遲。40 mg/kg/天組的雌雄大鼠中觀察到死亡、活動減少、后肢外張、弓背、共濟失調、震顫及其他中樞神經系統癥狀,此外,在雄性大鼠中還觀察到性成熟延遲。在所有劑量組觀察到劑量體賴性的記憶和學習能力受損、自發活動增加以及垂體(萎縮)、腎上腺(腎上腺皮質肥大)、乳腺(增生和分泌物增加)和雌性生殖器官(陰道粘膜粘液化、子宮內膜萎縮、卵巢黃體數減少)的組織病理學變化。雌性生殖器官的病變被認為繼發于血清催乳素水平升高。無法確定未見明顯不良影響劑量(NOAEL),并且,在考察的最低劑量10mg/kg/天時,相對于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC。)沒有安全范圍。2個月恢復期后,所有藥物相關效應均可逆轉,并且在幼齡大鼠中所觀察到的大部分藥物反應在先前開展的成年大試驗中也可觀察到,
    幼齡犬(2個月齡)經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天連續6個月,觀察到震顫、活動減少、共濟失調、斜臥和后肢活動受限等中樞神經系統癥狀。與對照組相比,所有給藥組雌性大的平均體重和體重增重降低,最高達18%。無法確定NOAEL,并且在試驗的最低劑量3mg/kg/天時,相對于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC。)沒有安全范圍。2個月恢復期后,所有藥物相關效應均可逆轉。
    其他毒性
    在白化大鼠劑量達60mg/kg的26周重復給藥毒性試驗和劑量為40.60mg/kg(以mg/m?計分別相當于MRHD的13倍和19倍,以AUC計分別相當于MRHD的7至14倍)的2年致癌性試驗中,阿立哌唑引起白化大鼠視網膜變性。對白化小鼠和猴未引起視網膜變性。尚未開展其他進一步評價其作用機制的研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。

    藥物濫用與依賴性
    在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統性研究。在猴軀體依賴試驗中,突然停藥后觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗中未見出現藥物渴求行為的傾向,但這些研究不系統,不可能在此有限經驗的基礎上預測一種中樞神經系統活性藥物一旦上市將被誤用、轉用和/或濫用。因此,應仔細評估病人的藥物濫用史,并密切觀察這種病人有無誤用或濫用(如產生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求行為)征兆。
    【藥代動力學】
    阿立哌唑的活性主要源于母體藥物一阿立哌唑,較小程度上是來自它的主要代謝物一脫氫阿立哌唑,后者顯示了與母體藥物相似的對D,受體的親和力,血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時和94小時。給藥14天內兩種活性成分達到穩態濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動力學得到預測。穩態時,阿立哌唑的藥代動力學與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除,兩個參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。對于CYP2D6低代謝者來說,阿立哌唑平均消除半袁期大約是146小時。

    吸收
    口服溶液:阿立哌唑口服溶液吸收良好。相同劑量下,阿立哌唑口服溶液的血藥濃度高于片劑。在相對生物利用度的研究中,比較健康受試者服用30mg阿立哌唑口服溶液與30mg阿立哌唑片的藥代動力學特性,結果顯示,口服溶液的C與AUC分別為片劑的122%與114%。阿立哌唑的單劑量藥代動力學呈線性,5-30mg劑量范圍內表現與劑量成正比。

    分布
    靜脈給藥后,阿立哌唑的穩態分布容積很高(404L或4.9L/kg),表明在體內分布廣泛。在治療濃度時,99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結合,主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續14天股用阿立哌唑0.5~30mg/天,劑量依賴性的D,受體結合說明阿立哌唑可以通過血腦屏障。

    代謝和消除
    阿立哌唑主要通過三種生物轉化途徑代謝:脫氫化、羥基化和N-脫燒基化。根據體外試驗的結果,CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化,CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環中是主要的藥物成分。在穩態時,其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。約8%的白種人和3%~8%非洲人/非洲商美國人缺乏代謝CYP2D6底物的能力,被分類為代謝低下者(PM),其他為代謝充分者(EM)。與EM比較,PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%,活性代謝物暴露量大約減少30%。這導致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%,在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑,例如奎尼丁,可導致阿立唑血漿暴露量增加112%,因此需要進行劑量調整。同樣地,與EM相比,PM的阿立哌唑血漿暴露量較高,因此PM者應將其起始劑量降低至1/2,阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時和146小時。阿立
    哌唑不抑制或誘導CYP2D6代謝途徑,口服單劑量[“C]標記的阿立哌唑后,在尿液和類便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。不足1%以原藥經尿液排出,18%以原藥經糞便排出
    特殊人群
    肝功能低下
    在一個以不同程度肝硬化(Child-Pugh分類A、B、C)的患者為對象的單劑量試驗(阿立哌唑15mg)中,與健康受試者比較,輕度肝功能損害(HI)受試者阿立哌唑的AUC增加了31%,中度HI受試者增加了8%,重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要劑量調整。
    腎功能低下在嚴重腎功能低下(肌酐清除率<30mL/min)患者中,阿立唑(單劑量15mg)和脫氫阿立哌唑的C分別增加36%和53%,但阿立哌唑的AUC降低15%,脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1%。對于腎功能低下的受試者,不需要劑量調整。
    性別女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物一脫氫阿立哌唑的C和AUC比男性受試者的高30%~40%,女性受試者的阿立唑表觀口股清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異(25%),不推薦因性別差異調整劑量。種族雖然沒有對種族因素進行專門的藥代動力學研究,但阿立哌唑人口藥代動力學評價并沒有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調整劑量。
    吸煙根據用人肝臟酶進行的體外試驗結果,阿立哌唑不是CYP1A2的底物也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此,吸煙不會影響阿立哌唑的藥代動力學。與這些體外試驗結果一致,群體藥代動力學評價未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動力學差異。不需要因吸煙狀況調整劑量。

    遮光,密封,不超過25”C保存,
    【包裝】
    口服液體藥用聚酯瓶,1瓶/盒。
    附帶聚乙烯口服給藥器。
    【有效期】
    18個月。首次開封后最長使用3個月,且不能超出本品的有效【執行標準】
    國家藥品監督管理局藥品注冊標準YBH16142023【批準文號】國藥準字H20234454【上市許可持有人】
    企業名稱:岳陽新華達制藥有限公司注冊地址:岳陽經濟技術開發區烏江橋郵政編碼:414000
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